Durante su infancia vivió en pueblo natal, junto a sus padres y sus hermanos. A los 9 años su madre se radicó en Buenos Aires, acompañada por el pequeño Homero. Se instalaron en Pompeya, en la época en que aún se inundaba. La mudanza caló hondo en el alma del niño que al crecer, tal como quedó plasmado en la temática de sus tangos: la fascinación por el barrio y las cosas de la vida cotidiana.

Tango, periodismo y docencia

En la adolescencia tuvo dos amistades que fueron decisivas para el resto de su vida, con quienes compartió su pasión por el tango: Sebastián Piana y Cátulo Castillo. Con el primero compuso "Milonga sentimental", en cuya letra retrata a un hombre traicionado por su mujer que a pesar de su orgullo admite que la perdonó. Con Castillo compuso "Historia vulgar" y con ambos, registró "Viejo ciejo". También fue amigo de Aníbal Troilo.

Otras composiciones firmadas por Manzi son: "Barrio de tango", "El último organito" y "Manoblanca" en los que describe a los personajes de los típicos barrios porteños de la primera mitad del siglo XX. También escribió "Versos de un payador al General Perón" y "Versos de un payador a la Señora Eva Perón" en los que asumió un compromiso con el peronismo, al que entendió como una continuidad del yrigoyenismo, al que adhirió de joven.

A fines de los años 20 ejerció el periodismo, más por necesidad que por vocación. En paralelo se desempeñó como profesor de literatura en los colegios Mariano Moreno, del barrio de Almagro y Domingo Faustino Sarmiento, de Barrio Norte. En sus clases era respetuoso de los planes de estudio, pero el profesor Manzi no ocultaba su simpatía por Hipólito Yrigoyen. Por eso la Revolución del 6 de septiembre lo privó de sus cátedras.

Fuerza de Orientación Radical para la Joven Argentina (FORJA)

Desde 1933, ya muerto Hipólito Yrigoyen, el ex presidente Marcelo Torcuato de Alvear era el líder natural de la Unión Cívica Radical. Los yrigoyenistas no veían con buenos ojos la conducción del líder antipersonalista. El 29 de junio de 1935 un grupo integrado por Luis Dellepiane, Arturo Jauretche, Homero Manzi y Raúl Scalabrini Ortiz fundó un movimiento que se reivindicaba como antiimperialista, federal e hispanista.

FORJA era una fracción disidente de la Unión Cívica Radical, pero su acción fue más intelectual que política. Sus integrantes realizaban investigaciones sobre temas económicos, políticos y de interés general para publicarlas en los "Cuadernos de FORJA". El grupo se disolvió en 1945, cuando algunos de sus fundadores se enrolaron en las filas del naciente peronismo, mientras que otros permanecieron en el radicalismo.

Su paso por el cine

Dirigió dos filmes protagonizados por Hugo del Carril: "Pobre mi madre querida" y "El último payador". Más prolífica fue su labor como guionista. Trabajó redactando los diálogos de las películas "Nobleza gaucha", "La guerra gaucha", "El viejo hucha", "Su mejor alumno", "Pampa bárbara" y "Escuela de campeones", entre otras. En algunos largometrajes, además de guionarlos, se ocupaba personalmente de su musicalización.

La Revolución del 43

Una de las primeras medidas de los militares del Grupo de Obra Unificadora (GOU) en el poder, fue la censura previa en materia de letras de tango. Con el objetivo de preservar la pureza del idioma frente al avance del lunfardo rioplatense, se designó una comisión encargada de revisar las composiciones y sugerir a los letristas los cambios necesarios para que la obra se pudiera publicar.

Algunos tangos famosos que debieron ser modificados fueron "Los dopados" de Enrique Cadícamo y Juan Carlos Cobián, que pasó a ser "Los mareados". A Enrique Santos Discépolo le obligaron a cambiar "Yira, yira" por "Dar vueltas". A Homero Manzi le fue aún peor: "Cafetín de Buenos Aires" fue censurado y "Tal vez será mi alcohol" debió cambiar a "Tal vez será mi voz". La prohibición se mantuvo hasta 1949.

Últimos años

En 1947, Manzi experimentó un viraje ideológico hacia el peronismo, a pesar de que seguía reconociéndose como radical revolucionario. Era un hombre muy joven, pero su enfermedad no le dio tregua. A pesar de ello siguió trabajando mientras su debilitada salud se lo permitió.