La batalla fue el resultado de una ofensiva lanzada por el director supremo Juan Martín de Pueyrredón, que pretendía someter a las provincias rebeldes que formaban la Liga Federal. Para ello, reunió un ejército de 3.000 hombres y 8 cañones, que dividió en tres columnas: una al mando de Balcarce, que avanzó por el Arroyo del Medio; otra al mando del coronel Juan Bautista Bustos, que se dirigió a Fraile Muerto; y otra al mando del coronel Eusebio Hereñú, que navegó por el Paraná con una flotilla de barcos.

López, que había asumido el gobierno de Santa Fe en julio de ese año, contaba con unos 1.000 hombres, entre dragones, paisanos e indígenas, con poca experiencia y armamento. Sin embargo, no se amilanó ante la superioridad enemiga y decidió resistir. Primero, derrotó a Bustos en Fraile Muerto, el 8 de noviembre, y luego a Hereñú en el arroyo Coronda, el 13 de noviembre.

Pero el golpe más duro lo recibió el 27 de noviembre, cuando Balcarce lo sorprendió en el Paso de Aguirre, donde se había atrincherado con 600 hombres. El coronel Rafael Hortiguera, con la ayuda de un baqueano, flanqueó el río y atacó por la retaguardia a las fuerzas de López, que fueron dispersadas y perseguidas. López logró escapar con algunos de sus hombres, pero sufrió una grave herida en el brazo.

La victoria de Balcarce le abrió el camino hacia Santa Fe, que ocupó el 1 de diciembre. Allí impuso un gobierno afín al Directorio y exigió el pago de una fuerte indemnización. También ordenó la persecución de los partidarios de López y Artigas, que se refugiaron en el norte de la provincia.

El combate del Paso de Aguirre fue un episodio clave en la lucha por la organización nacional, que enfrentó a dos proyectos políticos opuestos: el centralismo porteño y el federalismo provincial. Aunque Balcarce logró imponerse en el campo de batalla, no pudo consolidar su triunfo, ya que la resistencia de López y sus aliados continuó en los años siguientes, hasta que lograron derrocar al Directorio y establecer el sistema federal.